Układ odpornościowy jest przewrotny

Nadciśnienie tętnicze może być związane z aktywnością komórek układu odpornościowego - limfocytów T, które na co dzień pomagają naszym organizmom bronić się przed wirusami i bakteriami - dowiódł prof. dr hab. med. Tomasz Guzik z Wydziału Lekarskiego Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Uczony otrzymał tzw. polskiego Nobla, czyli Nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej 2010 w obszarze nauk przyrodniczych i medycznych za wykazanie istotnego znaczenia układu odporności w mechanizmie powstawania nadciśnienia tętniczego. Jego odkrycie może w przyszłości być podstawą skutecznego leczenia. Jednak, jak podkreśla jako lekarz praktyk, droga od obserwacji podstawowych do praktyki klinicznej, jest długa i wyboista.

Choroba nadciśnieniowa występuje u ok. 30 proc. ludzi, a mechanizm jej powstawania pozostaje nieznany u 95 proc. pacjentów. W rozmowie z serwisem Nauka w Polsce laureat Nagrody Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej 2010 wyjaśnia, na ile polskie badania mogą dać wskazówki dotyczące profilaktyki i leczenia tego cywilizacyjnego schorzenia.

Prof. Tomasz Guzik: Limfocyty T są kluczowym elementem układu odporności, bez nich rozwija się niedobór odpornościowy. W dużym uproszczeniu można powiedzieć, że limfocyty są kluczową częścią swoistych reakcji układu odpornościowego na patogeny. To one są w stanie bardzo wnikliwie rozpoznawać odpowiednio prezentowane im cząstki patogenów. Dysfunkcję limfocytów T mamy w szeregu schorzeń. Na przykład to limfocyty T są zaatakowane w przypadku AIDS.

My zaobserwowaliśmy, że pozbawienie zwierząt w modelu doświadczalnym limfocytów T skutkuje obniżeniem wrażliwości na czynniki pronadciśnieniowe, takie jak peptyd angiotensyna II lub sól. Wówczas nadciśnienie, które się rozwija, jest mniej zaawansowane. W ten sposób zwierzęta są ochronione przed ciężkim nadciśnieniem oraz dysfunkcją naczyniową, która nadciśnieniu towarzyszy i jest jedną ze znanych przyczyn tej choroby. Jeżeli przywrócimy limfocyty T, to samo nadciśnienie i jego złe konsekwencje wracają. U ludzi są już w pewnym sensie obserwacje tego dotyczące. Po pierwsze opisano, że u chorych z AIDS występowanie nadciśnienia tętniczego jest mniejsze niż u osób niezaerażonych HIV. Oczywiście interpretacja tej obserwacji może być wieloznaczna, ale to interesujące. Co więcej, liczne prace pokazały, że nadciśnienie występuje częściej u chorych na choroby wynikające z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego, w tym na przykład na reumatoidalne zapalenie stawów. Wspiera to naszą hipotezę o kluczowej roli limfocytów T w nadciśnieniu tętniczym.

TG: No właśnie, dlatego sposobem radzenia sobie z problemem nadciśnienia tętniczego raczej nie będzie pozbawianie człowieka limfocytów T.

Ogólna immunosupresja, czyli hamowanie układu odpornościowego, byłaby błędną metodą leczenia. Dlatego teraz, m.in. dzięki wsparciu Fundacji na rzecz Nauki Polskiej w ramach programu WELCOME i współpracy wybitnych uczonych z Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego: farmakologów jak prof. Ryszard Korbut, hipertensjologów jak prof. Tomasz Grodzicki i immunologów z UJ (prof. Juliusz Pryjma oraz prof. Janusz Marcinkiewicz) oraz immunologów z Uniwersytetu Stanford w Kalifornii, prowadzimy badania nad znalezieniem i bardzo ścisłym scharakteryzowaniem cząsteczek w limfocycie i w naczyniu krwionośnym, które odpowiadają za obserwowaną rolę limfocytów T w nadciśnieniu tętniczym.

TG: Jeśli na poziomie pojedynczych cząsteczek uda nam się określić ich rolę w procesie powstawania nadciśnienia tętniczego, to być może będziemy mogli skutecznie w przyszłości zastosować tą wiedzę w leczeniu. Jak dotąd pewne kluczowe mechanizmy udało nam się zidentyfikować, ale nie wiemy jeszcze, czy będzie to miało znaczenie kliniczne. Ważne jest - i zawsze to jako lekarz praktyk podkreślam - zrozumienie, iż od obserwacji naukowej na poziomie modelu zwierzęcego czy komórek do zastosowania w praktyce klinicznej jest droga długa i wyboista.

NwP: A czy Pana odkrycie może mieć znaczenie w profilaktyce nadciśnienia?

TG: Pewne wnioski praktyczne możemy z naszych badan wyciągać już dziś. Pokazaliśmy, że stan pre-aktywacji limfocytów T zwiększa wrażliwość na czynniki pronadciśnieniowe. Do takiej pre-aktywacji może doprowadzać wiele przewlekłych stanów zapalnych, które często toczą się w ciszy, bez naszej wiedzy. Jednym z bardzo częstych źródeł przewlekłego drażnienia limfocytów T jest na przykład zapalenie przyzębia.

Prace intensywnie prowadzone przez moją żonę, stomatologa, dr med. Martę Cześnikiewicz-Guzik z zespołu prof. Bartłomieja W. Lostera z Instytutu Stomatologii UJ wykazały, iż taka aktywacja powoduje występowanie nadciśnienia i zaawansowanej dysfunkcji naczyniowej na znacznie wcześniejszym etapie niż w zdrowiu.

Tak więc - próbując przełożyć te obserwacje modelowe na klinikę - zapalenia przyzębia mogą, być może nie wywoływać, ale co najmniej przyczyniać się do trudnego w leczeniu nadciśnienia. Obecnie połączyliśmy siły i wraz ze stomatologami prowadzimy projekt badawczy finansowany przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego. Jego celem jest ustalenie, w jaki sposób intensywne leczenie stomatologiczne może pomóc nam w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Podobne efekty zaobserwowano np. w odniesieniu do przewlekłej infekcji bakteriami Helicobacter pylori, której eradykacja (całkowite usunięcie, brak występowania patogenu np. w organizmach ludzkich - przyp. PAP) poprawia kontrolę nadciśnienia tętniczego. Opisano to już wiele lat temu, ale dopiero nasze obserwacje pomagają w zinterpretowaniu tych wyników.

NwP: Dentyści mogą pomóc w leczeniu nadciśnienia?

TG: Jak najbardziej.

TG: Bardzo intensywnie pracujemy nad dalszym określeniem mechanizmów działań pronadciśnieniowych limfocytów. Jedno jest jasne - bez aktywacji limfocytów rozwija się nadciśnienie umiarkowane, a w rozwinięciu się nadciśnienia ciężkiego uczestniczy w części przypadków układ odpornościowy.

Najważniejsze pytanie, które sobie obecnie stawiamy brzmi: co aktywuje limfocyty w nadciśnieniu? Prawdopodobnie czynią to jakieś nowo powstałe antygeny, tzw. neoantygeny w ścianie naczynia krwionośnego lub w nerkach. Neoantygeny mogą na przykład powstawać jako wynik utleniania własnych białek tych narządów na przykład pod wpływem wolnych rodników i stresu oksydacyjnego towarzyszącemu nadciśnieniu. Limfocyty napływają do ściany naczyń lub nerek i tam lokalnie produkując wiele substancji biologicznych tak zwanych cytokin, mogą powodować dysfunkcję narządów. Jak dotąd zaobserwowaliśmy, że limfocyty szczególnie naciekają przestrzenie okołonaczyniowe a przede wszystkim tłuszcz okołonaczyniowy. To on staje się sceną, na której rozgrywają się najważniejsze wydarzenia w patogenezie nadciśnienia.

W tym tygodniu ukazuje się nasza publikacja w wiodącym periodyku kardiologicznym na świecie - Circulation, w której opisujemy, że lek hamujący farmakologicznie aktywację limfocytów T, a używany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zapobiega nadciśnieniu tętniczemu w modelu zwierzęcym. Wskazuje to, nie tylko że modyfikowanie aktywacji limfocytów może okazać się cenne w leczeniu, lecz informuje nas, że mechanizm udziału limfocytów obejmuje aktywację identyczną, jak ta w typowych chorobach wynikających z nad aktywacji limfocytów.

Szczegółowe mechanizmy i neoantygeny wymagają nadal wyjaśnienia. I nad tymi właśnie zdarzeniami obecnie bardzo intensywnie pracujemy wraz z moim zespołem w Uniwersytecie Jagiellońskim, a w szczególności dr. Tomaszem Mikołajczykiem, lek. Dominkiem Ludewem oraz mgr. Ryszardem Nosalskim, a także ostatnio współpracującymi ze mną mgr Dominikiem Skibą, mgr Agnieszką Sagan oraz mgr. Konradem Benedykiem. W nasze badania intensywnie zaangażowani są studenci wyjątkowo prężnie działającej w Collegium Medicum UJ organizacji - Studenckiego Towarzystwa Naukowego - studenci medycyny Agata Schramm, Paweł Matusik oraz Karol Urbański. Wymieniam te osoby nieprzypadkowo, bo to zaangażowanie i wielogodzinna praca moich współpracowników, mam nadzieję, przyniesie wkrótce wyjaśnienie wielu nurtujących nas pytań. Na froncie klinicznym pracujemy równie intensywnie próbując przenieść obserwacje z modeli zwierzęcych do sytuacji u pacjentów. Badania te prowadzi dr Grzegorz Osmenda, dr Grzegorz Wilk i zespół I Oddziału Chorób Wewnętrznych i Alergologii Szpitala Specjalistycznego im. Józefa Dietla w Krakowie. Badania praktyczne są też możliwe dzięki udziałowi krakowskich kardiochirurgów a w szczególności Prof. Jerzego Sadowskiego oraz dr Bogusława Kapelaka.

NwP: Skoro tak, to czy nadciśnienie nie grozi ludziom po przeszczepach, którzy mają podawane leki immunosupresyjne?

TG: Chciałbym jeszcze raz podkreślić, że z naszych badań nie wynika, iż w leczeniu nadciśnienia powinniśmy stosować immunosupresję. Byłoby to jak zabijanie muchy z armaty i wyrządziłoby więcej szkód niż korzyści.

Paradoksalnie wiele leków immunosupresyjnych - np. cyklosporyna - powoduje nadciśnienie w zupełnie innym mechanizmie, niezależnie od hamowania układu odpornościowego. Szereg zespołów wykazało w modelach doświadczalnych skuteczność substancji immunosupresyjnych - jak mykofenolan mofetylu - w zapobieganiu rozwoju nadciśnienia. My teraz pokazaliśmy, wraz ze współpracownikami ze Stanów Zjednoczonych, że podanie innego leku biologicznego, którym leczymy reumatoidalne zapalenie stawów, w modelu zwierzęcym hamuje rozwój nadciśnienia. Obecnie rozpoczynamy wraz z reumatologami ze Szpitala im. J Dietla w Krakowie (dr Bogdanem Batko) próby zbadania, czy takie sposoby leczenia biologicznego mogą okazać się przydatne w leczeniu nadciśnienia współistniejącego z chorobami reumatoidalnymi.

NwP: A co ma z tym wszystkim wspólnego alergologia?

TG: Jestem alergologiem z wykształcenia i na co dzień przyjmuję pacjentów chorych na schorzenia alergiczne. Alergologią rządzą limfocyty T. To od tego, w jaki sposób limfocyty te będą aktywowane i jakie substancje będą uwalniać zależy, czy rozwinie się alergia. Tak więc podjęcie badań nad rolą układu odpornościowego w chorobach układu sercowo-naczyniowego jest wynikiem połączenia moich zainteresowań alergologicznych, immunologicznych (alergologia jest powiązana z immunologią kliniczną) z biologią naczyniową, którą interesuję się na poziomie naukowym - badań podstawowych.

Nadciśnienie tętnicze jest schorzeniem dotykającym ponad 30 proc. społeczeństwa, a kolejne 30 proc. wykazuje ciśnienie wysokie prawidłowe i jest zagrożone tą chorobą i jej powikłaniami. Nadciśnienie tętnicze jest jednym z czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, które są główną przyczyną zgonów w Polsce i na świecie. Do konsekwencji nadciśnienia należą niewydolność serca, udary mózgu i zawały serca a nawet demencja. Wykrywanie, kontrola i leczenie powikłań nadciśnienia tętniczego należą do najważniejszych, ale i zarazem bardzo kosztownych zadań współczesnej medycyny. Niestety, badania ostatnich lat wskazują, że leczenie nadciśnienia tętniczego jest nadal niezadowalające. Cześć problemu niewątpliwie wynika z niewystarczającej współpracy chorych w leczeniu, ale wskazuje to przede wszystkim na konieczność lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw nadciśnienia, gdyż obecnie stosowane metody najwyraźniej nie wystarczają.

NwP: Jakie znaczenie ma dla Pana nagroda FNP - kolejna w Pana karierze?

TG: Będąc wielkim zaszczytem jest ona dla mnie przede wszystkim nowym wyzwaniem. Jest zobowiązaniem do intensywnej pracy, po to, aby nasza obserwacja mogła w przyszłości znaleźć zastosowanie kliniczne, posłużyć pacjentom.

Droga z laboratorium do kliniki jest niestety długa i wyboista. Ani nagrody czy tytuły, ani "kariera" nigdy nie były i nie są celem mojej pracy. Ja nadal marzę o tym, żeby móc dalej uczestniczyć w fascynujących badaniach i poszukiwać odpowiedzi na istotne pytania naukowe i spotykać na swojej drodze ciekawych i mądrych ludzi.

Nagroda ta jest też, myślę, laurem dla wszystkich którzy współtworzyli moją potrzebę poszukiwania prawdy, moich Rodziców, dla mojej żony Marty, dawnych mentorów, a obecnych przyjaciół profesorów Davida Harrisona oraz Keitha Channona oraz uczonych, którzy wspierają mnie zarówno zawodowo, jak i emocjonalnie od początku mojej naukowej - dla moich nauczycieli i współpracowników w Uniwersytecie Jagiellońskim szczególności prof. Juliusza Pryjmy, prof. Ryszarda Korbuta, prof. Tomasza Grodzickiego, prof. Jacka Dubiela oraz prof. Kaliny Kaweckiej-Jaszcz z Uniwersytetu Jagiellońskiego, dr med. Andrzeja Kosiniaka-Kamysza, Dyrektora Szpitala im Józefa Dietla oraz prof. Marka Naruszewicza z Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, który od początku wierzył w sens naszej pracy nad mechanizmami miażdżycy i nadciśnienia nawet gdy nie wydawały się one jeszcze tak fascynujące.